独立した再二倍体化マスクはチョウザメの全ゲノム重複を共有した

Nature Communications volume 14、記事番号: 2879 (2023) この記事を引用

2334 アクセス

82 オルトメトリック

メトリクスの詳細

全ゲノム重複 (WGD) は、多くの新しい遺伝子を生成する劇的な進化的出来事であり、大量絶滅による生存に役割を果たしている可能性があります。ヘラフィッシュとチョウザメは姉妹系統であり、どちらも古代の WGD のゲノム証拠を示しています。これまで、これは独立した歴史を持つ重複遺伝子が多数存在するため、2 つの独立した WGD イベントとして解釈されてきました。今回我々は、明らかに独立した遺伝子重複が確かに複数存在するものの、これらはおそらくペルム紀から三畳紀の大量絶滅期に近い2億年以上前に起こった共通のゲノム重複事象に由来していることを示す。これに続いて、安定した二倍体遺伝（再二倍体化）への復帰プロセスが長期にわたって続き、これが三畳紀からジュラ紀の大量絶滅の間の生存を促進した可能性があります。われわれは、このWGDの共有は、ヘラウオとチョウザメの系統分岐が、再倍数化が半分も進行する前に起こったという事実によって隠蔽されていることを示す。したがって、ほとんどの遺伝子では、二倍性への解決は系統特異的でした。遺伝子は二倍体の遺伝が確立されて初めて真に複製されるため、ヘラフィッシュとチョウザメのゲノムは、共有ゲノム重複事象から生じる共有遺伝子重複と非共有遺伝子重複のモザイクとなっています。

古代の WGD イベントは生命の樹全体で発生しており、特に植物 1、2、3、4、酵母 5、6、脊椎動物 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 でよく研究されています。、18．これらの出来事は、表現型の革新と種の多様化のための生の遺伝物質の提供を通じて進化の成功を促進したと仮説が立てられることが多い 1,19,20,21,22,23。 WGD 後の重要な進化プロセスは再二倍体化、つまり倍数体 (通常は 4 倍体) のゲノムがより安定な二倍体状態に移行することです 1,7,9,14,22,23,24,25。これに関連して重要なことは、WGD イベントは 2 つの異なる親種のハイブリダイゼーション (異質倍数体化)、または種内/個体レベルでの同じゲノムの倍加 (自己倍数体化) のいずれかに由来し、それぞれ異なる細胞遺伝学的結果を伴うことです。古典的に、新しい同質倍数体の非相同染色体は減数分裂中に優先的に二価対を形成しますが、新しい自己倍数体の 4 本の相同染色体は多価形成をとります 1,9,14,22,24。これにより、各遺伝子座の 4 つの対立遺伝子コピーにわたって相同組換えが進行し、したがって遺伝子変換と均質化が行われます。おそらく染色体の再構成やその他の突然変異によって達成される組換えの抑制は、これらの遺伝子を四倍体対立遺伝子からの 2 つの異なる (二価の) オーノログ遺伝子座 (WGD 由来の重複遺伝子) に再倍数化するために必要なステップです。そうして初めて、オーノログペア間で連続した配列と機能の分岐が起こり得る24。したがって、遺伝子座が重複しているとみなせるのは再二倍体化が一度起こって初めてであるため、再二倍体化プロセスはゲノム複製プロセスを自己倍数体における遺伝子複製プロセスから分離します。

サケ科の祖先 WGD18,24,26 および硬骨魚の祖先 WGD13,27,28 の研究から得られた実質的な証拠は、自己倍数体の再倍数化が一時的に延長し、数千万年にわたってゲノム全体で非同期的に起こる可能性があることを示しています 13,18,24,26 、27、28。主要な影響は、ohnolog の遺伝的分岐に依存する進化プロセスのそれに伴う遅れから生じます 24。これらには、遺伝子重複後の機能進化の確立されたモデル、例えばサブ/ネオ機能化 29,30 や、姉妹系統におけるオーノログの相互喪失を伴う生殖隔離モデル 31 が含まれます。さらに、同じWGDの子孫系統で再二倍体化が完了する前に種分化が起こると、一部のゲノム領域ではこれらの娘系統で独立して再二倍体化が起こる可能性があります（系統特異的再二倍体化）24。これにより、オノログペアは、潜在的に系統特異的な選択圧に応答して、各系統で分岐した制御および機能軌道を独立して進化させることが可能になります24。このような歴史を持つ Ohnolog は、LORe (Lineage- specific Ohnolog Resolution) モデルに従っていると説明されています24。

いくつかのWGD後の潜在的に重要な進化過程として注目されているが4、8、12、24、27、32、33、34、非同期的で系統特異的な再二倍体化が硬骨魚類クレード外の自動倍数体WGD後の一般的な特徴であるかどうかは不明のままである。過去数年間、複数の非硬骨魚類の条鰭系統から高品質の参照ゲノムが生成されてきました 7,8,35,36。これらの系統は、すべての有顎脊椎動物に共通する古代の 2 回の WGD を共有しています 9,11,37。硬骨魚類に特有の WGD イベントがありません 7、8、35、36、38、39。これらの種は通常、ゆっくりと進化するゲノムを持っており、硬骨魚類よりも骨脊椎動物の祖先状態をより信頼性高く推論できると同時に、硬骨魚類に特有のWGDイベントの影響を理解するためのアウトグループを提供します7、8、35、36、39。これらの新たに利用可能なゲノムの中には、チョウザメ (Acipenser ruthenus) 7 とアメリカヘラウオ (Polyodon spathula) 8 の染色体スケールのアセンブリがあり、これらはそれぞれ進化の歴史において WGD を経験しています。

チョウザメの進化の過程で複数の WGD 事象が発生しましたが、すべてのチョウザメに共通すると考えられている WGD 事象は 1 つだけコチョウザメの歴史の中に存在します7,40,41,42。一方、アメリカヘラウオは現存する唯一のヘラウオであり 43、単一の WGD イベントを経験したことが示唆されています 8,35,44,45,46。姉妹系統であり、共に現存するアシペンセリ目であるにもかかわらず、これまでの分析では、独立したWGD事象を支持して、共通の祖先WGDを一貫して否定してきた（図1）8、35、38、44、45。これらの WGD のこれまでの取り組みでは矛盾した結果が得られており、チョウザメの WGD では 21.3 Ma38、51 Ma35、および 180 Ma7、ヘラウオの WGD では 41.7 Ma44、〜50 Ma8、および 121 Ma35 の推定値が得られました。一部の著者は、非同期的再二倍体化が研究全体で観察された不一致の一因となっている可能性があると示唆しています8,44が、これらのWGDの年代測定ではこのプロセスは無視されてきました。さらに、ゲノム全体の系統特異的な再二倍体化 (例 13、24、26) が共通の WGD イベントをマスクする可能性は、どの系統においても正式に提案またはテストされたことはありません。

シナリオ 1 は、チョウザメとヘラウオの系統における独立した WGD 事象について広く受け入れられている仮説です。シナリオ 2 は、系統分岐前の完全な再二倍体化を伴う共有祖先 WGD です。シナリオ 3 は、共有 WGD イベント後の長期にわたる非同期再二倍体化プロセス中に種分化が起こる可能性を考慮することにより、シナリオ 2 を拡張します。この場合、種分化前に再倍数化する遺伝子はシナリオ 2 で予想される遺伝子ツリーに従いますが、種分化後に再倍数化する遺伝子 (系統特異的再二倍体化) はシナリオ 1 で予想される遺伝子ツリーに従います。これは、オーノログペアは、重複しない重複染色体領域間の祖先の共線性を主に保持していると予想されます。チョウザメとヘラマグロの種分化後の再倍数化現象と関連する遺伝子ツリーは赤で示され、種分化以前のものは青で示されています。

ここでは、系統発生学的アプローチを採用して、チョウザメとヘラフィッシュの分岐に対するWGDのタイミングを再検討し、共有WGD後の系統特異的な再二倍体化の可能性を考慮します。私たちの結果を系統発生上のエラーと区別することに注意し、保存されたシンテニーを活用することで、ペルム紀から三畳紀の絶滅イベントの近くで単一の祖先の自己倍数性が発生しているという強力な証拠を提供します。これに続いて、チョウザメとヘラウオの分岐時に祖先のアシペンセリ型ゲノムが主に四倍体のままであることに起因する広範な系統特異的な再二倍体化が起こり、このゲノム状態が三畳紀からジュラ紀の大量絶滅を通じて系統の存続を促進した可能性があります。

尖頭類の歴史における WGD のタイミングを評価する過去の研究では、種分化に対する単一のコンセンサスのあるオノログ分岐時間を求めてきました 8,35,44。このアプローチでは、2 つのシナリオがもっともらしいと考えられます。(1) チョウザメとヘラフィッシュの分岐後に複数のオーノログ遺伝子ツリーが独立した重複ノードを回復した場合、チョウザメとヘラフィッシュは独立した WGD を受けたと推定されます (現在受け入れられている仮説) (図 1、シナリオ) 1); (2) 複数のオーノログ遺伝子ツリーがチョウザメとヘラフィッシュの分岐より前の重複ノードを示している場合、単一の祖先 WGD イベントが仮定されます (通常は棄却された仮説) (図 1、シナリオ 2)。これらの解釈は、すべてのオーノログが同じ再二倍体化のタイミングを共有すると暗黙的に仮定しています。ここでは、祖先サケ科と硬骨魚類の WGD 事象の後に発生したことが以前に観察されている 3 番目のもっともらしいシナリオを検討します 13,18,24,26: (3) 共通の WGD とそれに続く、種分化前に始まり種分化後も継続する長期の再二倍体化プロセス。これは、ohnolog 遺伝子ツリーの 2 つの異なるサブセットの存在を予測します。1 つはチョウザメとヘラウオの分岐前に重複ノードを持ち、もう 1 つは種分化後に独立した重複ノードを持ちます (図 1、シナリオ 3)。

これらのシナリオを区別するために、私たちはチョウザメゲノムで以前に同定された信頼性の高いオノログのセットに基づいて 7 を構築し、広範な追加の系統学的証拠と合成証拠を統合しました。具体的には、新たに入手可能な非硬骨条鰭魚を含む、有顎脊椎動物のゲノムからの予測プロテオームの広範なサンプルを組み込みました。これにより、チョウザメとヘラウオの両方において、信頼性の高いオーノログペアを含む 5,439 個のタンパク質コード遺伝子ファミリーを定義することができました。各ファミリーの最尤遺伝子ツリーを分析すると、独立した重複ノードを含む遺伝子ツリーが最も一般的なトポロジーであることがわかりました (以下、「PostSpec」、シナリオ 1 およびシナリオ 3 右のように、種分化後の重複ノードを指します)。 2074 回 (全木の 38.13%、図 2A)。共有重複ノードを備えた代替オーノログペアトポロジ (シナリオ 2 およびシナリオ 3 中間のように、種分化前を表す「PreSpec」) は 1448 回回復されました (全ツリーの 26.62%、図 2A)。残りの遺伝子ツリー (1917、35.25%、PostSpec または PreSpec 以外のトポロジーの場合は「その他」) は、これらのトポロジーのいずれも回復できませんでした。

これらの種が分岐する前 (「PreSpec」) または後 (「PostSpec」) に重複ノードがあり、これらのシナリオのいずれか (「PreSpec」のいずれか) に部分的にのみ一致する「その他」のツリーを含む 15 の考えられる根付きチョウザメとヘラのサブツリーの分類。 -like'、または 'PostSpec-like')。円グラフは、各トポロジが回復された相対頻度を定量化します。 B 根が張られていない可能性のある 3 つのチョウザメとヘラのサブツリー (2 つの「PreSpec タイプ」、左、および 1 つの「PostSpec タイプ」、中央)、およびそれぞれからのデータセットがどのくらいの頻度でデータセットを取得するかを決定するためのツリーの信頼性のほぼ不偏 (AU) テスト (右)パート (A) で説明されているルート付きサブツリーのカテゴリは、特定のルートなしトポロジカテゴリタイプを決定的に拒否し、それによって他のタイプを優先することができます。 C ルートサブツリートポロジカテゴリ (「Other」、「PostSpec」、「PreSpec」レベルで分類) の数 (左上)、パーセンテージ (右上)、およびランダムな期待値 (つまり、推定値) からのカテゴリごとのツリー数の倍率偏差15 のルート付きツリーのそれぞれが同じ頻度で回復された場合; 下) ますます厳しくなる UFBoot パーセンテージのカットオフの下で、特定のサブツリー内の両方の UFBoot パーセンテージがそのツリーを保持するためのカットオフ以上である必要があります。 D 他の主要な議論の余地のないクレードを回復する、チョウザメ - パドルフィッシュの各サブツリーカテゴリに適合する木の割合。 E 各サブツリーカテゴリの配列アライメント、モデリング、およびツリーベースの統計にわたる有意な違いの概要（補足図1は、p値を含むバイオリン/ボックスプロットを提供します）。ソースデータはソースデータファイルとして提供されます。生のアライメント、遺伝子ツリー、および遺伝子ツリー解析コードは figshare106 で提供されています。

PostSpec トポロジが頻繁に回復することは、以前の研究でチョウザメとヘラウオが独立した WGD を経験したと推測されていた理由を説明する可能性があります 8、35、38、44、45 (シナリオ 1; 図 1)。ただし、PreSpec トポロジと「その他」トポロジの普及率が高いことは、私たちの分析では説明が必要です。第一に、PreSpec トポロジーと PostSpec トポロジーの両方が頻繁に回復することは、共有 WGD とそれに続く、チョウザメとヘラの種分化を超えて広がる長期にわたる再二倍体化と一致しています (シナリオ 3、図 1)。この場合、PreSpec および PostSpec トポロジは、salmonids24 で以前に説明された祖先および系統固有の ohnolog 解決モデル (「AORe」および「LORe」と呼ばれる) に直接マッピングされます。ただし、推定される「その他」トポロジーの割合が高いことを考えると、オーノログ分岐時間推定値の変動が系統発生的エラーの影響を受けるかどうかを考慮することが重要です。同様に、信頼性の高い ohnolog のセットを定義する取り組みにもかかわらず、小規模な重複イベントによって PreSpec トポロジまたは PostSpec トポロジの回復が引き起こされないようにすることも重要です。

私たちの発見に対する系統発生上のエラーの考えられる影響を判断するために、回復された最初のツリートポロジーに影響を与えた可能性のある要因を検討しました。我々の競合する仮説に影響を与える重要な分岐パターンは、ヘラウオとチョウザメのオノログのペア（つまり、4 つの遺伝子サブツリー）を含む各根付き遺伝子家系図のクレードです。まず、4 つの分類群ツリーが取り得る 15 の可能なルートトポロジを考慮して、3 つの広範なトポロジカテゴリ (PostSpec、PreSpec、「その他」、図 2A) の回復を検討しました。これら 15 個のトポロジのうち 1 つは PostSpec にマッピングされ、2 つは PreSpec にマッピングされ、残りの 12 個は「その他」トポロジにマッピングされます (図 2A)。ただし、これらの「その他」のトポロジは、当然 2 つのカテゴリに当てはまります。「PostSpec のような」および「PreSpec のような」。それぞれ、最も近いメイントポロジ (つまり、PostSpec/PreSpec) に一致する周波数で復元され、ブランチの変更は 1 つだけ必要です (マイナーな変更で説明できる可能性があります)。推論エラー）は、それぞれ PostSpec または PreSpec として回復されます (図 2A)。さらに、ツリーがルート化されていない場合、そのような小さなトポロジーの違いは、最も近い主要なトポロジー (PostSpec/PreSpec) と区別できなくなります (図 2A、B)。 PostSpec および PreSpec トポロジは、ランダムな偶然によって予想されるよりも頻繁に回復されますが、「Other」トポロジは回復されません (つまり、特定のトポロジについて 15 分の 1 の確率を想定した場合、図 2A)。これは、PreSpec および/または PostSpec については強い信号が示されていますが、「その他」のトポロジについては示されていないことを示しています。

各トポロジーをサポートする信号の強度を確認するために、4 分類群ツリーの 3 つの可能な根なしトポロジーを考慮して、チョウザメとヘラフィッシュのオノログペアのサブツリーに対して根なしほぼ不偏 (AU) テスト 47 を実行しました。 1 つは PostSpec タイプ (PostSpec と PostSpec 風の両方のルート化されていない同等物)、もう 1 つは PreSpec タイプ (PreSpec と PreSpec 風の両方のルート化されていない同等物) です (図 2B)。結果は、ルート化された PostSpec および PreSpec トポロジを回復する ohnolog ペアがより堅牢であることを示しています。特に、ルート化されていない代替トポロジタイプは頻繁に拒否されます。一方、ルート化された PostSpec 型および PreSpec 型の「その他」トポロジを回復したトポロジは、ルート化されていない代替トポロジタイプを拒否する頻度は低くなります (図 2B)。 PreSpec/PostSpec のような「その他」データセットはより決定的ではありませんが、一致するルートなしトポロジタイプが拒否されることはほとんどなく、4 つのルート付きトポロジセットのいずれでもルートなしの代替トポロジが優先されます (図 2B)。これらの結果は、単一のトポロジがコンセンサスを提供するというよりも、より広範な ohnolog ペアデータセット内の PostSpec トポロジと PreSpec トポロジの両方に対する重要な裏付けと一致しており、また、情報量の少ない遺伝子ファミリーアラインメントから得られる「その他」トポロジとも一致しています。

ツリーの堅牢性の追加テストとして、チョウザメ - パドルフィッシュのオノログペアサブツリー内で、ますます厳しくなるブランチサポートカットオフ (つまり、超高速ブートストラップ [UFBoot]48) に基づいてツリーをフィルタリングする影響を評価しました。厳密性が増加するにつれて、すべてのツリートポロジのドロップアウトが観察されます (図 2C)。ただし、これは「その他」のトポロジで最も深刻であり、高厳密度ではめったに回復されず、最も厳密なカットオフ (UFBoot = 100%) ではランダムに比べて回復頻度が 40 倍以上低くなります (図 2C)。一方、PostSpec および PreSpec トポロジは、UFBoot カットオフに関係なく、ランダムに予想されたよりもはるかに頻繁に回復され、UFBoot ≧ 95% の場合、PreSpec トポロジが PostSpec を追い越し、最も頻繁に回復されたトポロジとなりました (図 2C)。これは、完全な ohnolog ペア遺伝子ファミリーデータセットにおける PostSpec トポロジーと PreSpec トポロジーの両方について、強力で非ランダムなシグナルをさらに裏付けています。

次に、チョウザメ - パドルフィッシュのサブクレードが正確に回復すると期待できるかどうかの代用として、チョウザメ - パドルフィッシュの各オノログペアトポロジーをサポートする遺伝子ツリーが、他の広く受け入れられているクレード 49,50 (すなわち、軟骨魚類、四足動物) を回復する能力を比較しました。、硬骨魚類（図２Ｄ）。遺伝子ツリーが既知の十分にサポートされた分岐群を回復できない場合、それは一般に系統発生シグナルが低いことを示している可能性があります。 3 つのトポロジーカテゴリ間に大きな違いは観察されませんでしたが、PreSpec ツリーが一貫して最高のパフォーマンスを示し、「その他」が最低のパフォーマンスを示しました (図 2D)。

系統発生シグナルの堅牢性を確認した後、PostSpec トポロジーと PreSpec トポロジーのいずれかについて、系統的エラーが一貫して誤解を招くほど強力なシグナルを引き起こす可能性があるかどうかをテストしようとしました。我々は、配列アラインメント、モデリング、およびツリートポロジーレベルでさまざまな統計を分析しました51、52（図2E、補足図1）。「その他の」ツリートポロジーは、PostSpecトポロジーまたはPreSpecトポロジーよりも、部位あたりの置換が少ない、より短い複数の配列アラインメントに由来します（つまり、ペアごとの平均同一性が高く、進化速度が遅く53、可変および節約情報サイトが少ない）（図2E、補足図1）。。これらの要因の組み合わせにより系統発生シグナルが制限されると考えられ、これは「その他」のトポロジーは裏付けが弱く、軽微な系統発生上のエラーから生じるという考えと一致します。 PreSpec トポロジと PostSpec トポロジの間で考慮された統計全体で有意な差は観察されませんでした (図 2E、補足図 1)。重要なのは、PostSpec データセットと PreSpec データセットは「その他」ツリーよりもサイトあたりの置換が多いにもかかわらず、系統的エラーの影響を受けやすい兆候は見られず、内部および外部のツリーブランチで同等の置換バランス (ツリー性) があり、同様の構成を備えていることです。「その他」データセットに対する変動性と置換飽和レベル（図2E、補足図1）52、54、55。最後に、部位不均一モデルは、系統解析における系統的エラーによって引き起こされる分岐アーティファクトを軽減するのに役立ちます 56。チョウザメとヘラフィッシュのオーノログペアのサブクレード内で最大のサポート値（UFBoot = 100％）を持つすべての遺伝子ファミリーでそれらの使用をテストしても、トポロジーの変化は起こりませんでしたが、サポート値がUFBoot = 97％を下回ることはありませんでした（補足図2）。

これらの分析を総合すると、PostSpec トポロジーも PreSpec トポロジーもエラーから派生したものではないことが示され、チョウザメとヘラフィッシュの分岐の前後で分岐したオーノログに対する強力かつ信頼性の高い裏付けが示される一方で、「その他」のツリートポロジーは多くの場合、比較的限定された系統発生シグナルの産物であることが示唆されます。。

ヘラウオと比較して、チョウザメのゲノムにはさらに数千の遺伝子が注釈付けされています7、8、35。これが私たちの発見に及ぼす影響を評価するために、ヘラウオで単一のオルソログに注釈が付けられているチョウザメのオノログペアのセットを分析しました。これらの遺伝子ツリーでは、チョウザメ - パドルフィッシュ ohnolog サブツリーは 3 つの遺伝子のみで構成されています。したがって、可能なルートトポロジは 3 つだけです。2 つは PreSpec に類似し、1 つは PostSpec に類似しています (補足図 3)。これらのツリーを除外することはできないため、これらのツリーを「PreSpec タイプ」および「PostSpec タイプ」とラベル付けします。代わりに、導入される 2 番目のヘラフィッシュシーケンスである「その他」トポロジを形成します。

これらの明らかに単一コピーのヘラフィッシュ遺伝子の中には、上記の主なデータで回収されたものよりも、PostSpec タイプの木 (1836 の木、〜82%) と PreSpec タイプの木 (397 の木、〜18%) の割合が大きくなっています (補足図3)。私たちの初期の分析では、特定のトポロジーに対する系統発生的な偏りが排除されているように見えるため、2 つのもっともらしい説明が生じます。後期に再倍数化するオーノログはシングルトン状態に戻る傾向が強いか、または非常に類似した重複ゲノム領域が単一のアセンブリ配列に崩壊します。このような配列類似性の高い領域を区別する際の課題はチョウザメゲノムの解析で指摘されており7、サケ科、特にヨーロッパハイイロ(Thymallus thymallus)では四倍性の崩壊と維持の両方の可能性が指摘されている26,57。

複製されたヘラフィッシュ遺伝子座のごく一部がまだ四染色体遺伝を受けているか、人為的に単一遺伝子座に崩壊している場合、これはゲノムの残りの部分と比較して 2 倍の配列深度を持つ領域として明らかになるはずです。これは、2 つの異なるゲノム位置に由来するリードが崩壊領域にマッピングされる必要があるためです 26,57。これをテストするために、我々は、保持された ohnolog ペア内の各ヘラフィッシュ遺伝子のゲノム配列のリード深度の分布を調べ、また、PostSpec タイプまたは PreSpec タイプのトポロジー (つまり、シングルチョウザメが両方のオーノログを保持しているヘラフィッシュの遺伝子座をコピーします）。

シングルコピー遺伝子セットの遺伝子ごとのシーケンシングリード深度をプロットしたときの主な密度ピークは、2 コピーのヘラフィッシュ ohnolog ペア遺伝子のそれぞれに匹敵します。これは、これらのケースのほとんどが、四倍性の維持や集合崩壊ではなく、ヘラウオの遺伝子喪失によって説明されることを意味します（補足図3）。しかし、単一コピーのヘラフィッシュ遺伝子については、小さいながらも明確な二重カバレッジピークが見つかりました。これは、PreSpec タイプのシングルコピー遺伝子よりも PostSpec タイプの方が実質的に大きな割合を占めています (補足図 3)。これは、より最近に再二倍体化されたオーノログペア (PostSpec および PostSpec タイプ) が最も高い配列類似性を持ち、アセンブリの困難性やアーティファクトがより発生しやすいという予想と一致しています。

自己倍数体の再倍数化プロセスには、ゲノム全体にわたる多数の物理的に独立したゲノム再配列事象が関与すると考えられています24。これらの再構成が単一の遺伝子に限定されず 24,26 、その後の再構成が広範囲に及ばないと仮定すると、共通の再二倍体化履歴を共有する隣接遺伝子の大きなブロックは、異なる染色体上で大部分が重複しないシンテニックブロックとして認識され、両方の系統に存在するはずです。これは、哺乳類の性染色体の進化における組換え抑制の歴史と似ており、ゲノムの再構成は X および Y 上の遺伝子座分岐の開始と関連しており、XY 分岐時間を共有する遺伝子の連続した層をもたらしました 14,58。私たちの系統発生の結果が、共通のWGDとそれに続く共有分枝と系統特異的分枝の両方にわたる長期の再二倍体化から生じたものであるならば、特にアシペンセリ型ゲノムがゆっくりと進化し、WGD後に限定的な再構成を示すことを考慮すると、そのような分岐時間層別シンテニーブロックは非常に明白になるはずです7 、8、35。

チョウザメとヘラゲノム内およびゲノム全体にわたってオーノログのペアをプロットしたところ、PreSpec カテゴリーと PostSpec カテゴリーの両方のオーノログ (図 2) がゲノムに沿ってランダムに分布していないことが明らかになりました。その代わりに、種分化（PreSpec または PostSpec）に対して共通の分岐年代を持つオーノログのペアが、染色体の途切れのない大きな部分（場合によっては小さな染色体全体）に沿ったシンテニックブロックで見つかります（図 3）。たとえば、長い PreSpec シンテニーブロックは、6 つの最大の染色体上の両方のゲノムにわたって保存されており (これらは、両方の種にわたって 3 つの WGD 由来ペアを形成します 7,8; 図 3C)、系統特異的な WGD の前に小規模な部分重複が発生することはあり得ないことです。これらのトポロジーの説明と、それらが WGD に由来する真の進化シグナルを反映しているという仮説をさらに裏付けるものです。全体として、これらの観察は、チョウザメとヘラフィッシュの進化における単一の祖先WGDと、それに続く広範な祖先および系統特異的な再二倍体化によって簡潔に説明されます。

チョウザメのゲノム (A) とアメリカヘラフィッシュのゲノム (B) のチルコスプロット。オーノログペアの染色体位置を示し、リンクは PreSpec (青) または PostSpec (赤) のツリートポロジーに従って色分けされています。 20 Mb 未満のミクロ染色体は標識されていません。 C チョウザメとヘラウオの両方のゲノムにおけるオーノログペアの Circos プロット。種内 PostSpec リンク (赤) と種間 PreSpec リンク (青)。各種の 40 Mb を超えるマクロ染色体のみが標識されます。ソースデータはソースデータファイルとして提供されます。

この結果は、マクロ染色体（>40 Mb）のみを調べた場合（補足図4）、および徐々に厳密になった統計的サポート（つまり、UFBootカットオフスコア≧50％、≧75％、および100％）を持つohnologツリーについても当てはまります（補足図5)。一方、「その他」カテゴリのオノログ樹、およびヘラフィッシュ配列が 1 つだけあるチョウザメオオノログペアのオーノログツリーは、2 つの主要なトポロジーのうち最も類似した遺伝子を含むゲノム領域を占める傾向があります（つまり、PreSpec と並んで PreSpec 型および PreSpec 型）、および PostSpec と並んで PostSpec のようなおよび PostSpec タイプ、これらのトポロジが主に軽微なエラーから発生する場合は予想どおり、補足図 3 および 6）。

ゲノム内のパラロガス遺伝子間の部位ごとの同義置換 (K) の分布は、WGD イベントを検出し、種分化に関連したタイミングを推定するための基礎として適用されることがよくあります 59,60,61。これは通常、統計モデリングや Ks プロットの分布ピークの単純な視覚的識別を通じて実現されます。

非同期的（系統特異的を含む）再二倍体化が起こった場合、当然のことながら、強力な単一の Ks ピークは期待できないということになります。むしろ、時間の代用として捉えることができる限り、ohnolog Ks 値のシグナルが代わりに発生します。より拡散すると、再二倍体化期間全体にわたって Ks 値にわたる、より幅広で平坦なピークまたは一連の低いピークが生じます 26。

これを念頭に置き、PreSpec、PostSpec、および「その他」トポロジデータセット間の違いをさらに調査するために、PreSpec、PostSpec、および PreSpec および PostSpec のようなデータセットから種固有のオーノログペアのペアごとの Ks 値を計算しました。およびこれらすべてを組み合わせたもの (図 4 の「すべて」とラベル付けされた行)。また、比較のために、2 つのチョウザメ - パドルフィッシュオルソログペアデータセット (シングルコピーオルソグループと PreSpec オルソログ) のペアごとの Ks 値も計算しました。 PostSpec ohnolog ペアのデータが最も低い Ks ピークを持ち、PreSpec ohnolog ペアが最も高い Ks ピークを持ち、オルソログ Ks ピークがこれらの中間に位置するという、Ks 分布間の明確な区別を回復しました (図 4)。オーソログ Ks 値と比較して、初期再二倍体化オーノログ (つまり PreSpec) の Ks が高く、後期再倍数化オーノログ (つまり PostSpec) の Ks が低いことは、我々の予測と一致しており、共有 WGD の後に非同期の WGD が続くシナリオをさらに裏付けるものとなります。再倍数化プロセス。

種固有のオーノログペアの Ks 値密度は、種内オーノログペアデータの 4 つの主要なトポロジーカテゴリ (つまり、PostSpec、PreSpec、PostSpec 様、および PreSpec 様) ごとにプロットされます。比較のために、ヘラフィッシュとチョウザメのオルソログペアの 2 セットもプロットしました。(i) シングルコピーオルソグループ — OrthoFinder によってすべての種で同定されたシングルコピー遺伝子に存在するチョウザメとヘラフィッシュの配列、および (ii) PreSpec オルソログペア — これらは以下に由来します。 PreSpec トポロジ内の各オーノログ。単一の PreSpec トポロジが 2 つのオルソログペアに寄与し、その発散がチョウザメ - パドルフィッシュの種分化と一致します。白い縦線は各分布を 4 つの分位数に分割し、各分布の基礎となるオーノログ/オルソログペアの Ks 値 (n) の数もデータセットごとに表示されます。 Ks 値 ≥ 0.3、および Ks 値の計算に使用した wgd ソフトウェアツールによってコード配列に潜在的に問題があるとフラグが立てられたペア (例: 早期停止コドン) は除外されました。ソースデータはソースデータファイルとして提供されます。

興味深いことに、PostSpec 様と PreSpec 様のペアの Ks ピークも PostSpec と PreSpec のペアの Ks ピークの中間に位置し、PostSpec 様のピークは常に PostSpec の近くにあり、PreSpec 様のピークは常に PreSpec の近くにある勾配上にあります (図 4)。。我々は以前、これらの「その他」のトポロジーが主に限られた系統発生シグナルによる分岐エラーに由来するかどうかを検討しました。 Ks 分析によって示唆されているように、これらの遺伝子ペアが種分化イベントに近い時点で分岐した場合、実際に「その他」のトポロジーで観察されるように、ohnolog ペアのサブツリー内の種分化と重複ノードを区別するための系統発生シグナルが限られていると予想されます。非常にまれに強力にサポートされます (図 2C)。

トポロジーカテゴリごとに分離された Ks 密度と比較すると、特に UFBoot サポートに基づいてフィルタリングしていない場合、各種のすべてのオーノログペアを分析した場合、より幅広で平坦な Ks 密度ピークが見つかりました (図 4)。 100% UFBoot サポートをフィルタリングすると、明確な二峰性分布が観察できます (図 4)。これは、PreSpec および PostSpec の再二倍体化の結果が強くサポートされていることを示していると考えられます。これらの発見は、非同期再二倍体化下での Ks 分析に対する我々の提案した予想に従っていますが、Ks による WGD イベントの検出とタイミングに関する従来の予測とは矛盾しています。これに関連して、このような分析が実行される場合は通常そうであるように、結果はすべての重複ではなく ohnolog セットに限定されます。これは、ab initio WGD 検出シナリオでは信号がさらに拡散する可能性が高いことを意味します。

Ohnolog ペアの Ks ピークは、チョウザメよりもヘラ魚の方が高い値 (つまり、発散が大きい) で一貫して検出されます (図 4)。これはヘラウオの配列進化の速度が速いことを示している可能性があります。これを調査するために、PreSpec およびシングルコピーオルソグループ遺伝子ツリーでヘラフィッシュ配列がチョウザメオルソログよりも平均して長い分岐長を持っているかどうかをテストしたところ、PreSpec オルソログペアのみに有意な差があることがわかりました（補足図 7）。これは、ヘラウオの配列進化の速度がチョウザメよりも速い可能性があることを示唆しています。ヘラウオのゲノムにおけるいくつかの非常に類似したオーノログ領域の明らかな崩壊（これにより、低い Ks 値を持つヘラフィッシュのオーノログペアの数が人為的に減少する可能性がある）に加えて、これはヘラウオの Ks 値が高くなる傾向を説明している可能性があります。

全体として、これらの結果は、チョウザメとヘラマグロの祖先における共通の祖先 WGD をマスクする非同期的再二倍体化と明らかに一致しています。さらに、単一の Ks ピークの検出による WGD イベントの同定と年代測定に依存するアプローチは、再二倍体化期間が長引くと損なわれる可能性があることを示しています。

非同期的再倍数化は、OHNOLOG の分岐を WGD から一時的に分離し、自己倍数性イベントの年代測定を曖昧にします 24,26,62。私たちの遺伝子ツリーと Ks 分析は、これがチョウザメとヘラマグロの WGD について以前に提案された異なる年代の配列に影響を与える主要な要因である可能性が高いことを示唆しています。不完全ではありますが、祖先のチョウザメとヘラフィッシュのWGD事象に関する最も信頼できる下限推定値は、チョウザメとヘラフィッシュの分岐前に再二倍体化したオーノログペアから推定することができます。なぜなら、これらはWGD事象のより近い時期に分岐したはずだからです62。これを念頭に置いて、WGD の下限タイミングを推定するために、共有 WGD を最大限にサポートし、他の種の重複を含まない 81 個の遺伝子ツリーのセットに基づいて、連結された ohnolog ペア 32,62 を使用するベイジアン系統学的アプローチ 63 を採用しました。我々は、バイアスを回避し、代替連結に対する結果の堅牢性を評価するために、常に 81 遺伝子ファミリーすべてを含む 5 つの異なるデータセットを分析しましたが、連結の A コピーまたは B コピーとして任意に割り当てるためにペアからオーノログをランダムにシャッフルしました 62。我々はこれらのデータセットを自己相関緩和分子時計 64 で分析し、部位異種 CAT-GTR 置換モデル 65 を使用して、2 つの化石校正戦略を検討しました (補足データ 1)。 1 つ目は化石証拠を組み込んで、主要なエイヒレ魚類の系統間の主要な相違点に上限と下限の校正を適用するもので、2 つ目は、重要な古生代エイヒレ魚類の化石を系統学的に位置づけることが困難であることを考慮して、これらの相違点のほとんどを校正しないままにするものです (補足データ 1)。、図５）６６．

Ohnolog コピーはランダムに (A または B) に分類され、系統解析のために連結されました。 5 つのランダムな連結のうちの 1 つからの有顎脊椎動物のベイジアン系統発生タイムツリーが示されています (5 つすべてについては、補足図 8 および 9 を参照)。各ノードの 95% CIR (信頼区間) が青で表示されます。事前分布に基づく独立した分析から得られた 95% CIR の結果は、各ノードの下に赤で示されています。これは、WGD 発散時間に関する事前分布が十分に拡散しており、結果をメインの分析で推定された WGD 下限タイミングに制限することを回避していることを証明しています。上限および下限の化石キャリブレーションは、キャリブレーションされた発散ごとに三角形として表示されます。 2 つのキャリブレーション戦略が適用されました。1 つ目 (A) では、より多くの条ひれを持つ魚のキャリブレーション (白色の塗りつぶされたキャリブレーション三角形はこの分析に固有です) が 2 つ目 (B) よりも多く、2 つ目 (B) では、不確実性を考慮して緩和されたキャリブレーション戦略が適用されました。いくつかの条鰭魚の化石の系統学的配置。個々のランダム連結分析を補足図に示します。キャリブレーションと結果を含むソースデータは、補足データ 1 および figshare106 に提供されています。

最初のケース (つまり、すべての校正を含む) では、発散時間は ~171.6 Ma (5 つのランダムな連結すべての平均 [AVG-5RC]、95% 信頼区間範囲 [CIR]: ~124.1 ～ 203.3 Ma) であると推測されます。チョウザメとヘラフィッシュの分割（すなわち、クラウンアシペンセリ目;両方のオーノログペアを考慮）（補足データ1、図5A、補足図8）。コンドロステイ（チョウザメとヘラウオが唯一の現存する代表者で、アシペンセリ目を形成する）とネオプテリギ（すなわち、アクチノプテリの王冠）の分裂後、約 3 億 6,780 万年前（AVG-5RC; 95% CIR: ～ 3 億 6,060 万～3 億 7,480 万年）、我々はチョウザメとヘラの共有WGDの下限は〜254.7 Ma（AVG-5RC; 95％CIR：〜207.1〜289 Ma）（補足データ1、図5A、補足図8）。興味深いことに、祖先チョウザメとヘラウオのWGD下限の時期に関するこの平均ベイズ推定値は、ペルム紀から三畳紀（P-Tr）境界の大量絶滅イベント〜2億5190万年に近い位置にあります。

ただし、より少ない条鰭魚のキャリブレーションを使用した 2 番目の解析セットでは、WGD 下限は約 241.8 Ma (AVG-5RC; 95% CIR: ~202.9 ～ 273.4 Ma) となります (補足データ 1、図 5B、補足)図9）。これに沿って、他の未校正の発散も同様に現在に向けてシフトしている。これには、新翅類王冠 (テレオステイとホロステイ; 294.5 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: ~270.8–319.9 Ma]) から 278.5 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: ~270.8–319.9 Ma] へ。 95% CIR: ~256.9–304.6 Ma]) およびクラウンホロステイ (つまりガーとボウヒレ; 276.9 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: ~251.4–306.4 Ma] から 263.4 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: 〜240.6〜291.6 Ma]）、または冠アクチノプテリギ（現存するすべての条鰭魚; 378 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: ~372.1〜384 Ma] から 349.5 Ma まで）など、より劇的に現在に向かってシフトしています。 [AVG-5RC; 95% CIR: ~329.4–370.9 Ma])、および冠放線翅目 (367.8 Ma [AVG-5RC; 95% CIR: ~360.6–374.8 Ma] から 340.2 Ma [AVG-5RC; 95% CIR]) ：〜320.3–361.7 Ma]）（補足データ1、図5、補足図8および9）。この分析では、チョウザメとヘラウオ（クラウン Acipenseriformes）の分岐も非常にわずかに最近のもので、〜167.5 Ma（AVG-5RC; 95％ CIR：〜123.4〜202.1 Ma）（補足データ 1、図 5B、補足図 9））。

以前の研究では、チョウザメとヘラウオの系統では系統発生的に密接な関係があるにもかかわらず、独立した WGD イベントが支持されてきました8、35、38、44、45。単一の自己倍数性イベントの後に系統特異的な再倍数化が起こる可能性を考慮すると 24、我々の結果は独立した WGD を否定し、ゲノムの少なくとも 50 ～ 66% が 4 倍体のままであった時点で祖先 WGD の後に種分化が起こったことを明らかにした。種分化時の四倍体のこの高い割合は、独立した WGD 事象を誤って推測していた過去の研究の説明を提供し、アシペンセリフォームの進化と生物学に影響を与えます。

共有WGDという文脈では枠組まれていないものの、チョウザメとヘラウオのゲノムの進化における類似性は以前から指摘されている8。例えば、最大の 6 つの染色体 (WGD 由来の 3 対の染色体) は、チョウザメとヘラウオの間で特に強い染色体相同性を示すようです (図 3C)8。そして私たちは、これらの同じ染色体がチョウザメとヘラウオの分岐前に主に再二倍体化を受けていることを発見しました。種分化前に再二倍体化を受けたゲノムのこれらおよび他の領域では、オーノログ配列と機能的分岐（対立遺伝子変異を超えた）の開始も、現存する両方のアシペンセリ型系統の祖先であると考えられます。 WGD の共有後のこの部分的に共有された再二倍体化の歴史は、ヘラウオとチョウザメの間のゲノム進化における提案された類似性の少なくとも一部を説明し、おそらくそれらの顕著なハイブリダイズ能力に寄与している可能性があります 8,67。

逆に、ゲノムの他の部分、つまりチョウザメとヘラウオが分岐したときに四倍体であった染色体および染色体の領域は、それぞれの系統で独立して再倍数化し、異なる（異なるサイズの）領域、したがって異なる遺伝子セットが異なるタイミングで再二倍化しました。種分化後に対立遺伝子から分離したこれらのオーノログも、何らかのサブ/ネオ機能化/調節を独立して受けたに違いありません24。チョウザメとヘラフィッシュの分岐後にゲノムの半分以上が再二倍体化したと思われることを考えると、これらの独立して再二倍体化したオノログと、それらが形成するネットワークが、それぞれの系統の独特な生物学に大きく寄与している可能性が高い。例えば、社会的行動や生殖などさまざまな役割を果たすオキシトシンおよびバソトシン受容体（OTR/VTR）遺伝子ファミリーの最近の研究では、これらの重複遺伝子が各系統の独立したWGDと一致して出現することが判明した68。私たちの結果は、代わりに、OTR/VTR ファミリーの遺伝子が、チョウザメとヘラウオで独立して再倍数化した LORe モデル 24 に従っていると解釈した方がよい可能性があることを示しています。

チョウザメとヘラウオの分岐点、つまりWGDから約8,000万年後において、重複ゲノムの少なくとも50～66%が四倍体のままであったという我々の推定は、サケ科の同等の推定（～60～70%）よりもはるかに引き延ばされている。再倍数化は約5,000万年後に完了しました24,26）および硬骨魚（再倍数化は約6,000万年後にほぼ解決されました13,69）（図5、補足図8および9）。我々は、チョウザメとヘラウオの明らかに遅い進化速度（置換と再配列の両方の観点から7、8）が、より速く進化する硬骨魚類と比較して、チョウザメ目の再二倍体化期間のより長期化に寄与していることを示唆しています。このことは、ヘラウオゲノムの一部の嗅覚領域が単一の集合配列に明らかに崩壊していることを説明するのにも役立つかもしれないが、ゲノムのごく一部については四倍性の維持を決定的に排除することはできない7,26,57。このようにゲノム再構成と再二倍体化の速度が遅いこと、そして我々の解析では一貫した再二倍体化の歴史を共有する大きな遺伝子ブロックが存在するにもかかわらず、サケ科での観察と同様に、同じ染色体上で種分化の前後で分岐したオーノログブロックが見つかった 24,26 。これは多くの場合、一時的に分離された染色体内再構成イベントによって発生したと考えられ、おそらく相同組換えの抑制を促進し、そのゲノムセグメントの対立遺伝子からオーノログを分離できるようになりました。このシナリオは、哺乳類の性染色体における進化的層の段階的形成に似ており 14,58 、チョウザメについて提案されている部分的再二倍体化の既存のモデルの上にさらに複雑な層を追加します 7。

私たちの WGD 下限時期 (約 2 億 5,470 万年、化石校正が少ない場合は約 2 億 4,180 万年) は、以前のすべての推定値よりかなり古いです 7、8、38、44、45。第一に、これまでの研究では、WGD は共有されておらず、チョウザメとヘラウオの分岐後に各系統で独立した WGD が発生したと通常仮定または推論されてきました。私たちの遺伝子ツリー、シンテニー、および Ks 分析はこれに反論し、WGD はこれらの系統の出現より少なくともゲノムの約 33 ～ 50% が再二倍体化するのに十分な期間前に存在しなければならないことを示しています。最古のクラウン・アシペンセリフォームの化石、†プロトセフィルス・リウイ（ヘラヘラの一種）70 に基づくと、その年代は最小でも 121 Ma 71,72 であり、この絶対最小値は、チョウザメに基づいた 180 Ma という例外を除いて、これまでのすべての推定と直接矛盾します。ゲノム解析７．さらに、再倍数化が非同期的に起こるということは、自動倍数体 WGD イベントの絶対日付を直接推定するために使用される一般的なアプローチ (系統ゲノミクスや分子時計に基づく分析など) が、オノログの再倍数化時間と WGD 自体を混同しているため、避けられない問題があることを意味します 24,26。 62. これは、WGD 後にほぼ瞬時に再倍数化しない限り、すべてのオーノログのペアは現在に向かって年代測定を行う可能性が高いことを意味しますが、これはチョウザメとヘラウオの分岐後に分岐したオーノログにとって最も問題となります (PostSpec)。以前の研究では非同期再二倍体化が考慮されていなかったため、過去のすべての年代測定分析では、WGD タイミングの推定にこれらの PostSpec ohnolog ペアが組み込まれているでしょう。我々はこれらのオーノログペアを分析から除外し、以前の研究とは異なり、洗練された系統ゲノミクスアプローチを使用してWGDの下限を推定しました。したがって、WGD 下限タイミングの推定値は以前の推定値よりもはるかに古いですが、より正確であるはずです。さらに、非同期再二倍体化のため、真の WGD タイミングはまだ過小評価されている可能性があります。

興味深いことに、我々の結果は、P-Tr および/または Tr-J の大量絶滅事象を生き延びたアシペンセリ目における倍数性と非同期再倍数化の潜在的な役割を裏付けています。植物の WGD が極端な環境条件への耐性と適応性を与え、大量絶滅事象に直面した際の適応力を高める可能性があると提案されています 34,73。チョウザメとヘラウオの WGD 下限の年代測定は、この現象が P-Tr の大量絶滅期に近い時期に起こった可能性があることを示唆していますが、平均のタイミングは校正戦略に依存しており、信頼区間は広いです。

しかし、再倍数化のほとんどがチョウザメとヘラフィッシュの分岐以降に起こったことを考慮すると、WGDの下限とチョウザメとヘラフィッシュの分岐に関する我々の推定は、ゲノムに固有の柔軟性と機能的冗長性が初期の段階で存在するというモデルと完全に一致しています。自己倍数体の再倍数化は、P-Tr の絶滅ではないにしても、少なくとも Tr-J の大量絶滅を通じて、アシペンセリ目の生存と成功に貢献しました。しかし、ゲノムの重複はすべての絶滅に対する一般的な盾ではなく、我々の古い WGD 下限推定値は、これが軟骨魚類の進化の比較的初期に起こった可能性を示唆しており、これは茎アシペンセリ目 (†ペイピアオステイダエや†コンドロステイダ科など) の系統であることを示唆している74,75,76。 ,77 は、ゲノムがまだ再二倍体化プロセスの初期段階にある現存するアシペンセリ目の祖先から分かれた可能性が高い。

非同期的再二倍体化は、WGD イベントの解析の技術的困難を明らかに悪化させます。WGD 遺伝子ツリーと Ks プロットに対する従来の予想を覆し、一部の重複ゲノム領域が非常に類似しているため、単一の集合領域に崩壊するか、あるいはずっと後になってもまだ 4 倍体になる可能性さえあります。 WGD (ヘラウオの WGD から 2 億年以上後)。これに関連して、（遺伝子ツリー、シンテニー、および Ks 解析で）系統特異的な再二倍体化に関する明確なシグナルを特定することにより、非同期の系統特異的な再二倍体化によって影響を受ける他の WGD イベントを検出および分析するための道筋が提供されます。系統特異的再二倍体化の遺伝子ツリー分布シグナルと系統発生的エラーのシグナルを区別するための我々の枠組みは、矛盾する遺伝子ツリートポロジー分布の原因として代替の生物学的現象（不完全な系統分類またはハイブリダイゼーション78）を排除するものではないことに注意する。ただし、非同期再二倍体化ではなくこれらの要因を関係付けるために必要な最も単純なシナリオでさえ、はるかに節約的ではありません（補足図10。詳細な議論については補足注1を参照）。

硬骨魚13、24、26、27、28および非硬骨条条魚類の系統の両方において、祖先および系統特異的な再倍数化の混合の発見は、少なくとも自己倍数体では、それがWGD後の一般的な現象であることを示唆している。組換えが抑制されるまでは、個々の遺伝子は重複しているとはみなされないため、このようなシナリオでは、たとえそれらが単一のゲノム重複から生じたものであっても、共有遺伝子重複と系統特異的遺伝子重複のモザイクからなるゲノムが生成されます。この複雑な関係は、脊椎動物の進化の初期における WGD の数とタイミングを解明することが長年困難であることを説明するのに役立つ可能性があります9,11,12,79,80,81。

系統特異的な広範な再二倍体化は、倍数性後のゲノム進化の理解と、適応進化における役割を含む重複遺伝子の進化の解釈に大きな影響を与えます。 WGD に続く進化の分析と解釈のためのこの枠組みは、すべての脊椎動物の根元における WGD の創設を含む、他の自己倍数性事象の再検討を促すでしょう。

この研究には倫理的な承認やその他の許可は必要ありませんでした。

Du ら 7 は、オオチョウザメのゲノムの分析において、この種の信頼性の高いオノログペアデータセットを定義しました。これが私たちの分析の最初の基礎となります。パドルフィッシュ (GCF_017654505.1)8 オーノログをこのデータセットに追加するために、OrthoFinder82 (v 2.5.4) を使用して系統発生的階層オルトグループ (PHOG) を推論しました。 OrthoFinder 解析のために、軟骨魚類のオバケザメ (Callorhinchus milii; GCF_000165045.1)83 およびジンベエザメ (Rhincodon typus; GCF_001642345.1)84、およびヒト (Homo sapiens) など、有顎脊椎動物の系統発生にまたがる種からのプロテオームのセットも含めました。 ; GCF_000001405.39)、国産鶏 (Gallus gallus; GCF_000002315.6)、アフリカツメガエル (Xenopus Tropicis; GCF_000004195.4)、および Sarcopterygii のシーラカンス (Latimeria chalumnae; GCF_000225785.1)。 Actinopterygii内で、ゼブラフィッシュ（Danio Rerio; GCF_000002035.6）、Fugu（Takifugu Rubripes; GCF_901000725.2）を選択しました。 Neopterygii はチョウザメとヘラウオの姉妹グループであり、ハイイロビチル (Polypterus senegalus; GCF_016835505.1)35 はそれらを組み合わせた姉妹グループです。各遺伝子の最長のタンパク質配列がこれらの分析に使用され、代替転写物に注釈が付けられました。 2 つの例外を除いて、デフォルトの OrthoFinder 設定が使用されました。まず、オーソロジー推論を強化するために、受け入れられている有顎脊椎動物の関係 7、8、35、85 に沿って種木を指定しました。「((GhostShark,WhaleShark),((シーラカンス,(カエル,(人間,鶏))), (Bichir,((ヘラフィッシュ、チョウザメ)、((ゼブラフィッシュ、フグ)、(スポッテッドガー、ボウヒレ))))));"。次に、有顎脊椎動物の祖先の後に重複が生じた PHOG を別の PHOG にさらに分割するために、OrthoFinder -y フラグが指定されました。 OrthoFinder の結果の後処理では、可能な限り多くの種の配列を含む PHOG のみを抽出することで追加のチェックを実行しましたが、常にチョウザメとヘラウオのそれぞれ 2 つの配列が含まれていました。これは、追加のチョウザメまたはヘラフィッシュ配列を含まないように、OrthoFinder 調整遺伝子ツリー内の最も古い祖先種ノードから派生した一連の配列を抽出することによって実現されました (OrthoFinder Phylogenetic_Hierarchical_Orthogroups 出力フォルダー内の .tsv ファイルに基づいています)。簡単な例として、アクチノプテリギの祖先に遺伝子重複があり、ヘラウオとチョウザメの両方のオノログが両方のアクチノプテリギの重複に保持されているオルトグループでは、私たちのアプローチにより、アクチノプテリギのレベルで分割され、どちらの配列も含まない2つの結果としてPHOGが得られます。サルコプテリギ類または軟骨魚類に由来するもう一方の複製またはそのコオルソログからのものであり、どちらもそれぞれ 2 匹のチョウザメと 2 匹のヘラフィッシュの配列を含んでいます。

次に、これらの PHOG をフィルタリングして、以前に推定されたチョウザメの信頼性の高いオノログペア 7 と一致するものだけを保持するとともに、チョウザメとヘラジカのオオノログペアのサブツリーのルート化を可能にする少なくとも 1 つのアウトグループを含むものだけを保持し、したがって重複ノード時間の相対的な推論を可能にしました。種分化へ。また、ヘラフィッシュまたはチョウザメの両方のオノログが同じ染色体上に存在する遺伝子ファミリー、またはヘラフィッシュまたはチョウザメの配列が60のチョウザメまたはチョウザメの染色体のいずれかに割り当てられていない足場上に存在する遺伝子ファミリーも除外しました。最後に、チョウザメとヘラフィッシュの配列が、推定された PHOG 遺伝子ツリーで単系統グループを形成していることを確認しました (Ohnolog 重複時間推定に関する以下のセクションを参照)。 5,439 個の PHOG がこれらの基準を満たし (そしてオーノログペアセットを形成し)、そのうち 5,372 個にはネオプテリギとより遠縁のアウトグループからの配列が少なくとも 1 つずつ含まれており、ヘラフィッシュとチョウザメの 2 つの配列がネオプテリギから分岐した後に分岐したことはほぼ確実でした。

全体として、これにより、チョウザメとヘラウオのオーノログのペアについて非常に充実したデータセットが得られるはずです。ただし、このセットには、両方のオーノログが両方の種で保持されているオーノログペアのみが含まれており、チョウザメ、ヘラフィッシュ、またはそれらの祖先茎系統で追加の重複または損失が発生したPHOGは除外されていることに注意してください。同様に、私たちのオーノログペアの非常に小さなサブセットは、私たちのフィルターを回避した複数のオーノログの損失と染色体間の重複の複雑なシナリオに由来する可能性があります（元のチョウザメのオーノログセットの二重に保存されたシンテニー証拠も同様です）。ヘラウオとチョウザメのオーノログに似た一対の個体を残しました。しかし、最終的な 5,439 匹のチョウザメとヘラウオのオノログペアのデータセットでは、これが発生した PHOG は非常にまれであると予想されます。

各チョウザメ - パドルフィッシュオーノログペアの種分化に関連した再二倍体化時間 (つまり、重複ノード時間) を推定するために、上記の単系統フィルタリング前のチョウザメ - パドルフィッシュオーノログペア PHOG (5590 ツリー) から各遺伝子ファミリーの系統解析を実行しました。セレノシステイン (記号 U) を含む配列を含むデータセットに対して、--auto フラグを指定し、--anysymbol フラグを指定して、MAFFT v7.487 で複数の配列アライメントを実行しました。系統推論は、IQ-tree86 (v. 2.1.4-beta COVID-edition) を使用し、-m JTT + G フラグを使用して、4 つの離散ガンマカテゴリを持つ JTT87 アミノ酸置換モデルと -bb 1000 を使用して実行されました。 1000 回の超高速ブートストラップレプリケートを指定するフラグ 48。結果として得られる最尤ツリーは、前処理と重複時間推論のために抽出されました。これらのツリーを前処理するために、ETE (v3) ツールキット 88 Python ライブラリを使用して、チョウザメとヘラマグロの配列が各 PHOG 遺伝子ツリー内で単系統 (根が張られていない意味で) の一族 89 を形成していることを確認し、最も遠い関連性のある遺伝子ツリーで各ツリーを根付けしました。チョウザメおよびヘラフィッシュ（つまり、典型的にはオバケザメ/ジンベエザメ）に関連した配列。次に、別の Python スクリプトで、ETE ツールキットを使用して、遺伝子ツリーと種ツリーの厳密な調整 88,90 を実行し、種分化と重複ノード/イベントを推測してから、分類 (PreSpec、PostSpec、'Other' [PreSpec のような、PostSpec のような]) を実行しました。 ]）そして、チョウザメとヘラフィッシュのさまざまなサブツリー遺伝子ツリートポロジーと回収された頻度を要約します。

PreSpec または PostSpec 遺伝子ツリーのいずれかがエラーに由来する可能性を調べるため、また「その他」トポロジーの原因をより深く理解するために、一連の分析を実行しました。まず、IQ-tree86 で unrooted AU-test47 分析を実行しました。これを行うために、4 つの先端を持つチョウザメとパドルフィッシュのサブツリーの 3 つのルート化されていないトポロジを、ルート化された場合に PostSpec (のような) になるか PreSpec (のような) になるかに基づいて、PostSpec タイプまたは PreSpec タイプのいずれかに分類しました。 4 つのルートトポロジーカテゴリ (つまり、PostSpec、PreSpec、および PreSpec と PostSpec の 2 つの「その他」カテゴリ) のそれぞれについて、そのカテゴリの各 PHOG から 4 つのチョウザメ/ヘラフィッシュシーケンスのサブアライメントを抽出しました。は、考えられる 3 つのルート化されていないトポロジを指定する各 ohnolog ペアセットに対して AU テスト分析を実行しました。次に、一致したルートなしトポロジタイプが各ルート付きツリートポロジカテゴリからのサブアライメントに対して拒否されなかった頻度が計算され、プロットされました。

次に、Python スクリプトと ETE ツールキット 88 を使用して、超高速ブートストラップパーセンテージカットオフ (4 チップヘラウオとチョウザメのクレード内の 2 つのサポート値のみを考慮) を徐々に高くすることによってオーノログペアの PHOG 数をフィルタリングすることによる影響を評価しました。ルートトポロジの周波数を持っています。 0% のカットオフから開始して 5% ずつ増分し、最大 100% まで、各カットオフで回復された PostSpec、PreSpec、および「その他」ツリートポロジの合計数とパーセンテージを評価し、その後、次の傾向を評価しました。カットオフがより厳しくなるにつれて、トポロジ周波数が増加しました。また、各ルートツリーカテゴリが PostSpec (ランダムに期待される 1/15 回)、PreSpec (ランダムに期待される 2/15 回)、および同じシリーズの超高速ブートストラップカットオフにわたる「その他」(ランダムに予想される 12/15 回) トポロジを使用し、観察された傾向を評価しました。

何らかのトポロジーをサポートする遺伝子ファミリーが、他の一般的に受け入れられている分岐群の回復がうまく機能せず、したがって誤解を招く可能性が高いかどうかを評価するために、カスタム ETE ツールキット 88 Python スクリプトを使用して、広く受け入れられている 3 つの分岐群の単系統を評価しました。四足動物（四足動物；ヒト、ニワトリ、カエルの単系統）、硬骨魚類（硬骨魚類；フグとゼブラフィッシュの単系統）、軟骨魚類（軟骨魚類；オバワザメ、ゾウザメ、ジンベエザメの単系統）。このスクリプトでは、その単系統クレードの種ごとに少なくとも 1 つの配列が存在することも必要でした。これは、一部の陰性値が、推定された PHOG の遺伝子欠損または欠落に由来する可能性があることを意味します。

系統的エラーの可能性の兆候を検出するために、PostSpec、PreSpec、および「Other」ツリートポロジーに適合する遺伝子ツリー間で、配列アライメント、モデリング、および推定系統樹レベルでの一連の統計を、次の両側 Wilcox 検定を使用して比較しました。 R におけるボンフェローニの修正 (バージョン 4.1.2 [2021-11-01])91。アライメントの長さとペアごとの平均同一性パーセンテージは、Hmmer パッケージ [バージョン 3.1b2; http://hmmer.org]92、倹約情報サイトの数 52 は IQ ツリーの出力から抽出されました。 PhyKIT (v. 1.11.3)51 は、可変部位の数 52、進化速度 (つまり、ツリーの全長 / 葉ノードの数) 53、ツリーネス (つまり、内部枝の長さの合計 / ツリーの全長) 54 を計算するために使用されました。相対組成変動性（RCV）54、樹木性/RCV52,54、および飽和レベル55。

私たちの結果が系統誤差に由来するかどうかをさらに調査するために、チョウザメ - パドルフィッシュのサブクレードトポロジーを最大限にサポートする PHOG のセットに対して、事前に計算されたサイト異種混合モデルの使用をテストしました (超高速ブートストラップ = 両方のサポート値が 100%)。チョウザメ - パドルフィッシュのサブツリー)。具体的には、UL393、EX_EHO94、および JTT + C2095 モデルの適合性と影響をテストしました。これは、体系的なバイアスを軽減するのに役立ち、多くの場合、単一遺伝子ファミリーのアライメントによく適合します 96,97。

私たちは、チョウザメにはペアの両方の遺伝子が存在し、ヘラフィッシュには単一の遺伝子のみが存在するオノログのセットを分析しました。これは、上記の Ohnolog ペアデータセットと Ohnolog 重複時間推論セクションのアプローチに厳密に従って実行されましたが、今回は単一のヘラフィッシュシーケンスのみを含む PHOG を選択しました。メインのオーノログペア分析に使用されたものとは異なる Python スクリプトが、チョウザメとヘラフィッシュのサブツリーを PreSpec タイプまたは PostSpec タイプのいずれかに分類するために使用されました (この 3 つのチップのサブツリーには、合計ルートツリーが 3 つしかないことに注意してください) 、1 つの PostSpec[-like] と 2 つの PreSpec[-like])。観察された PreSpec タイプおよび PostSpec タイプの樹木の分布をよりよく理解するために、PostSpec タイプの樹木 (チョウザメとヘラウオの種分化後にのみ分岐し、鼻相同領域がより類似している可能性が高い) のヘラフィッシュ遺伝子が、事実は、2 つのオーノログが単一コピーではなく単一のアセンブリ領域に折りたたまれた結果です。これをテストするために、ヘラゲノムの DNA 配列読み取り (CNGBdb 実験 CNX0162203-5、https://db.cngb.org/search/project/CNP0000867/ で入手可能なプロジェクト CNP0000867 から取得)8 をヘラゲノムアセンブリにマッピングしました。ボウタイ (v. 2.4.2)。 SAMtools (v. 1.16.1)98 を使用して、整列されたデータに対してソートされた BAM ファイルが生成されました。 3 つの別々の遺伝子セット (2 コピーの ohnolog ペア遺伝子 [メインデータセット]、およびヘラウオでは単一コピーであるがチョウザメでは ohnolog ペアを形成する PreSpec タイプおよび PostSpec タイプの遺伝子) について、遺伝子カバレッジは、ごとに生のリード深度を抽出することによって計算されました。 mos Depth (v. 0.3.3)99 の --by フラグを使用して、BAM から遺伝子 (つまり、各遺伝子の最初から最後までの 1 つの平均値、遺伝子カバレッジ) を取得します。

wgd ツール 59 の ksd コマンドをデフォルトのパラメーターとともに使用して、10 個の異なる ohnolog/ortholog ペアデータセットのペアごとの Ks 値を計算しました。そのうちの 8 つはヘラウオとチョウザメの種内 PostSpec、PostSpec 様、PreSpec、および PreSpec 様のオーノログペアであり、残りの 2 つは (i) それぞれの 2 つのチョウザメとヘラフィッシュのオルソログペアから構成されています。 PreSpec 遺伝子ツリー、および (ii) OrthoFinder 分析で推定された、すべての種に存在するシングルコピーオルトグループ。この後者の単一コピーオルソグループのセットは、チョウザメとヘラフィッシュの間で PreSpec オーノログの損失が異なる場合がある場合、いくつかの隠れたオーノログを組み込む可能性があるため、バイアスがかかりやすくなりますが、それでも有用な比較です。それぞれの場合において、遺伝子ツリー分析で使用されるアミノ酸配列に対応するコード配列が適用され、いずれかの配列に wgd によって警告のフラグが立てられたペアが削除され、wgd が再実行されました。 Ks 値 ≥ 0.3 のペアは、視覚化のための最終データには含まれませんでした。ヘラフィッシュとチョウザメの間のオルソログペアピークKsの違いの分析を補足するために、チョウザメとヘラフィッシュのオルソログ分岐の長さを比較して、各種の部位ごとの置換におけるアミノ酸進化速度の違いを評価しました。この分析では、すべての遺伝子ツリーが広顎脊椎動物の系統発生に従って根を張っており、チョウザメとヘラウオの配列が単系統のグループを形成していることを確認しました（上記の Ohnolog ペアデータセット方法のサブセクションに従って）。次に、2 つの PreSpec チョウザメ - パドルフィッシュオーソログのそれぞれから、およびシングルコピーオルソグループ (Ohnolog 複製で使用される MAFFT および IQ ツリー設定に従ってアライメントと遺伝子ツリーが構築されたもの) から、チョウザメとヘラフィッシュの枝の長さを抽出しました。上記の時間推論方法のサブセクションを参照)、カスタム ETE ツールキット Python スクリプトを使用します。チョウザメとヘラフィッシュのクレードは、PreSpec オルソログと (程度は低いですが) シングルコピーオルソグループを単系統でチェックして焦点を当てており、チョウザメとヘラフィッシュの配列ペアの相違が種分化以降のオルソログの相違を反映していることを確認する必要があります。したがって、種間のこれらの枝の長さの変化は、置換率の変化を具体的に捉えます。これに対する警告は、シングルコピーオルトグループの場合に存在します。隠れたオーノログを生成する微分オーノログ損失により、このデータセットの分析が誤解される可能性があります。 R（バージョン 4.1.2 [2021-11-01]）91 のペアサンプル Wilcox 検定を使用して、チョウザメとヘラフィッシュの枝の長さを比較しました。分岐長値が 0.15 以上の極端な外れ値オルソログペアは、視覚化または統計的比較の最終データには含まれませんでした。

オーノログペアの各遺伝子のゲノム座標を使用して、チョウザメとヘラゲノムのサーコスプロット (circos-0.69-9100 で描画) 上のオーノログ間のリンクを固定しました。オーノログペアのすべてのメンバーは、含まれる最大 60 個の染色体上に存在する必要がありました。両方の種を単一の circos プロットにプロットするために、PreSpec オーノログペアは種間のオルソログとしてプロットされる別々のオーノログに分割されましたが、PostSpec オーノログペアは個々の種のプロットに従って種内のオーノログとしてプロットされました。

チョウザメ - パドルフィッシュ WGD の下限を推定するために、最大限のサポート (チョウザメ - パドルフィッシュサブツリーの両方のサポート値について超高速ブートストラップ = 100%) を備えた PreSpec チョウザメ - パドルフィッシュ ohnolog ペアトポロジーを回復する遺伝子ツリーのセットを抽出しました。系統ゲノム解析の準備を簡素化し、年代測定解析の計算時間を短縮するために、単一コピーである遺伝子ファミリーをフィルター処理し、81 個の遺伝子ファミリーのセットが得られました。既存の 81 個すべての遺伝子ファミリーの多重配列アラインメントを連結する前に、ペアのオーノログを A コピーまたは B コピーとしてランダムに割り当てることにより、5 つの異なるデータセットを生成しました。これにより、単一の任意の連結によるバイアスが回避されると同時に、ohnolog 連結の変動に対して結果がどの程度堅牢であるかを評価することも可能になります 62。

連結後、各スーパーマトリックスは、trimAl101 (-nogaps) および BMGE102 (-m BLOSUM62) を使用してフィルタリングされ、ギャップに富んだ飽和部位がトリミングされました。その後、42,126 個のアミノ酸アライメント部位が各データセットに残りました。

次に、Phylobayes63 (バージョン 4.1c) で (5 つの代替超行列のそれぞれに対して) 系統ゲノム分岐年代測定を実行し、部位異種 CAT-GTR + G465 置換モデルと自己相関対数正規緩和時計モデル 64 (適合および実行) を指定しました。有顎脊椎動物の系統ゲノミクス 85)、および化石キャリブレーションに関するソフト境界のある出生と死亡の前例 103,104。化石キャリブレーション事前設定 (補足データ 1) は、チョウザメとヘラフィッシュの WGD 下限タイミングノード、およびネオプテリギからチョウザメとヘラフィッシュ (Acipenseriformes) を分割するノードの注目すべき例外を除いて、ツリー全体のほとんどのノードに設定されました。チョウザメとヘラウオの最小発散 121 Ma70,71 を含む校正は、冠軟骨魚類の下限を 381 Ma105 に設定したことを除いて、Benton ら 72 に従った。 2 番目の分析も、この系統から古生代の化石を系統学的に配置することの難しさに合わせて調整された、より少ない条鰭を持つ魚のノードを使用して実行されました 66。具体的には、これには、クラウンアクチノプテリギ、クラウンネオプテリギ、およびクラウンホロステイノードが含まれていました。固定ツリートポロジ ("((GhostShark,WhaleShark),((シーラカンス,(カエル,(人間,鶏))),(Bichir,(((ヘラフィッシュA,チョウザメA),(ヘラフィッシュB,チョウザメB)),((ゼブラフィッシュ, Fugu),(Gar,Amia)))));") は、受け入れられている有顎脊椎動物の系統発生 7,8,35,85 と共通の WGD の推論に基づいて特定され、軟骨魚類の代表であるオバケザメとジンベエザメは、アウトグループとして設定します。私たちは、1000 の UFBoot ブートストラップ複製 48 を使用して、JTT + G4 モデル 87 の下で IQ ツリー 86 で基本的な連結系統解析を実行することにより、5 つのデータセットのそれぞれについてこのトポロジーを検証しました。

各フィロベイズマルコフ連鎖モンテカルロ分析は少なくとも 10,000 サイクルでサンプリングされ、推定発散日と 95% 信頼区間の計算前のバーンインとして最初の 5000 サイクルが破棄されました。事前分布に基づく実行は、チョウザメとヘラウオの WGD の事前分布がより低いことを確認するために、発散時間に対する事前分布が置換モデルの事前分布から独立しているため、計算効率を高めるためにサイト同種のポアソン置換モデルに交換したことを除いて、同じ設定を使用して実行されました。制限されたタイミングは十分に拡散しているため、情報がありません。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

この研究で生成されたアラインメント、遺伝子ツリー、ランダム連結超行列、系統年代測定クロノグラムは、figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19762963.v1) で提供されています106。この研究で生成された系統年代測定ノードのキャリブレーションと推定年齢は補足データ 1 に提供されています。推定トポロジーカテゴリ、AU テスト結果、UFBoot カットオフ、オフターゲットクレード回復、アライメント、モデリングおよび遺伝子ツリー統計、シンテニーデータ、Ks 値、ヘラフィッシュオーノログにわたる読み取り深度カバレッジ、およびこの研究で生成されたオルソログ分岐長データは、ソースデータファイルで提供されます。この研究でヘラゲノムの聴覚領域の集合崩壊の可能性を評価するために使用された DNA シークエンシング読み取りデータは、アクセッションコード CNX0162203-5 で CNGBdb データベースで入手できます (https://db.cngb.org/ で入手可能なプロジェクト CNP0000867 から)。検索/プロジェクト/CNP0000867/)。ソースデータはこのペーパーに付属しています。

すべてのカスタム ETE3 ベースの遺伝子ツリー解析 Python スクリプトは、figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19762963.v1) で入手できます106。

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リファレンスをダウンロードする

コチョウザメのゲノム注釈を共有してくださった Matthias Stöck 博士に感謝します。一部の化石校正を除外した場合の影響を考慮する必要性を強調してくださった Sam Giles 博士に感謝します。 AKR は、アイルランド研究評議会アイルランド政府博士研究員フェローシップ (GOIPD/2021/466) によって支援されています。この研究は、欧州研究評議会、助成金契約 771419 (A.McL.) からの資金提供によって支援されました。

スマーフィット遺伝学研究所、トリニティ・カレッジ・ダブリン、ダブリン、アイルランド

アンソニー・K・レドモンド、ディアバイル・ケイシー、アオイフ・マクライサグト

ロズリン研究所およびエディンバラ大学王立（ディック）獣医学部、エディンバラ、英国

マヌ・クマール・グンダッパ & ダニエル・J・マックイーン

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AKR と A.McL. DJM と MKGAKR からの情報をもとに研究を考案し、DC が分析を実施しました。 AKR と A.McL. 分析および解釈された結果。 AKR、A.McL.、DJM、DC が論文を執筆しました。

アオイフェ・マクライサグトへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。査読ファイルが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

アラスカ州レドモンド、ケイシー、D.、ガンダッパ、MK 他独立した再二倍体化マスクは、チョウザメとヘラマグロの祖先における全ゲノム重複を共有しました。 Nat Commun 14、2879 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41467-023-38714-z

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受信日: 2022 年 7 月 11 日

受理日: 2023 年 5 月 12 日

公開日: 2023 年 5 月 19 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-38714-z

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